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肠道细菌研究的新高度:哈佛大学开发人体肠道微生物器官芯片技术 ... ...

2019-5-16 03:21| 发布者: | 查看: 16| 评论: 0

摘要:   人体微生物群(microbiome)是我们体内和体表大量微生物的集合,对人类健康和疾病有着深远的影响。尤其是人体肠道菌群,这里蕴藏着最密集的微生物,不仅分解营养物质释放对我们生存至关重要的分子,而且是许多疾 ...

  人体微生物群(microbiome)是我们体内和体表大量微生物的集合,对人类健康和疾病有着深远的影响。尤其是人体肠道菌群,这里蕴藏着最密集的微生物,不仅分解营养物质释放对我们生存至关重要的分子,而且是许多疾病发展的关键因素,包括感染、炎症性肠病、癌症、代谢性疾病、自身免疫性疾病和神经精神病。

  我们所了解的人类微生物群相互作用,大部分是基于疾病状态和粪便样本中细菌 DNA 的相关研究,即使用基因组或元基因组分析。这是因为,在体外研究微生物群和人体肠道组织之间的相互作用是一项艰巨的挑战,其中很大一部分原因是共生细菌在培养皿中只需一天就会因过度生长而杀死人体细胞。另外,肠道中的许多共生微生物是厌氧的,因此它们需要极低的氧气条件才能生长,而这种条件会伤害人体细胞。

  哈佛大学 Wyss 生物启发工程研究所的一个研究小组,由该研究所的创始主任 Donald Ingber 领导,利用“器官芯片”(Organic-on-a-Chip)微流体培养技术,开发了一种解决这一问题的方法。他的研究小组现在能够在人体肠道芯片中培养稳定的复杂人体微生物群,该芯片与血管化的人体肠道上皮直接接触至少 5 天,他们建立的氧气梯度,在维持肠道缺氧条件的同时可以为被共生细菌感染的内皮和上皮提供高水平的氧气。 “厌氧肠芯片”在数天内稳定地保持着与人类粪便相似的微生物多样性,以及由人类肠道组织形成的保护性生理屏障。这项研究发表在《Nature Biomedical Engineering》上。

  “过去十年来,医学界的主要范式转变是认识到微生物群在健康和疾病中所起的巨大作用。这种新的厌氧肠芯片技术提供了一种在体外高度控制条件下研究细胞和分子水平上与临床相关的人类宿主微生物群相互作用的方法,”Ingber 博士说,他还是哈佛医学院(HMS)的血管生物学教授。“通过直接接触微生物群和分化的肠道组织,该方法可用于发现特定的微生物或其代谢产物,这些微生物或其代谢产物可导致疾病或有助于预防这些疾病,并且由于我们使用患者分离细胞,该方法也可用于个性化药物。”

  “早期的组织培养系统旨在重现人体微生物群与体外肠上皮细胞之间的相互作用,但由于它们不能在直接接触的情况下培养这两种成分,也不能模拟肠道中对厌氧菌生存至关重要的低氧浓度,因此它们的有效性受到限制。”第一作者 Sasan Jalili-Firoozinezhad 说,他是 Wyss 研究所 Ingber 团队的研究生,也是葡萄牙里斯本大学 Joaquim Cabral 教授的博士生。“更复杂的事情是:沿着小肠向结肠移动,氧含量不断下降,这也改变了局部微生物群的组成。”

  厌氧肠芯片含有两个由多孔膜分离的平行微通道的肠芯片。在上消化道膜的顶部生长人肠上皮细胞,在下消化道膜的对面生长血管内皮细胞。用于排列这些肠芯片的肠细胞要么来自细胞系,要么来自人类回肠活检,并通过一个中间的有机步骤扩增,在这个步骤中,它们形成微小的球形肠组织结构,在放入芯片中培养之前这些结构被分解成碎片。

  为了适应完整的微生物群,研究小组将肠道芯片放入一个定制的厌氧室中,这样就可以大大降低上肠道上皮细胞通道中的氧浓度,同时保持下内皮细胞通道的正常氧浓度。

  “我们在两个通道中制造了氧梯度,这两个通道允许肠上皮通过多孔膜扩散获得氧气支持,”合著者 Elizabeth Calamari 说,她与合著者 Richard Novak 博士一起设计了该设备。“我们在肠芯片上安装了光学传感器,可以实时报告两个通道中的局部氧气浓度,而不会干扰氧气梯度。”

  复杂的肠道微生物群样本来自健康的人类粪便,稳定培养在无菌(gnotobiotic)小鼠中,或从婴儿粪便中新鲜分离,然后注入位于上部的上皮通道,在那里它们直接接触由下层肠腺上皮细胞自然分泌的粘液层。更重要的是,共生菌群在低氧条件下生长时的多样性维持了在人体肠道中观察到的丰富性。“我们通过基因组分析发现,我们可以培养超过 200 种不同的细菌群数天,其丰度和专性厌氧细菌的比率与在人类粪便中观察到的相似。重要的是,完整的微生物群进一步增强了肠上皮的屏障功能,其细胞提供紧密的密封并产生保护性粘液层,这是肠道健康的重要前提。”

  能够在体外连续数天观察与人体肠道组织直接接触的完整人体微生物群的组成和变化,为个性化药物和药物测试提供了机会。“我们可以从同一个人身上培养特定区域的肠道组织和微生物群,以发现引起对特定致病性、炎症性和系统性疾病的敏感性或耐受性的关联,”共同第一作者 Francesca Gazzaniga 博士说,他是 Ingber 小组和共同作者 Dennis Kasper 教授的博士后研究员。“利用厌氧肠芯片,我们还可以在将药物给人之前测试药物对人体微生物群的直接影响。”


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