 神经是构成组织微环境的重要一部分，对于内部器官的生理调节是必不可少的，在肿瘤中也是如此。 在肿瘤发展的早期阶段，神经纤维就开始形成并且浸润肿瘤组织，由它们发出的信号与肿瘤的发展、侵袭和转移都有着很强的相关性。因此，了解肿瘤与神经之间的相互作用，对我们了解肿瘤和寻找治疗方法是很有意义的。 在最近的《自然》杂志上[1]，来自 MD 安德森癌症中心的研究人员发表了一项研究成果，他们在头颈癌中发现，一种重要抑癌基因 TP53（由它编码的蛋白是 p53）的缺失会导致肿瘤相关的感觉神经元发生重编程，成为肾上腺素能神经元，从而促进肿瘤的生长和发展！ 图片来源：pixabay.com 在小鼠实验中，用肾上腺素能受体阻滞剂卡维地洛治疗小鼠，小鼠的癌细胞增殖和肿瘤生长速度明显降低。 研究人员表示，这是首次阐明神经元参与肿瘤生长的机制，也意味着我们有了一个新的肿瘤标志物，以前认为的“神经只是随机扩散到肿瘤中”这种观点，是完全错误的。 抑癌基因 TP53 的突变是头颈癌中最常见的一个突变，在肿瘤形成的多个过程中都有参与。同时，它的表达水平在神经再生的过程中波动，从而对不同阶段进行调控[2,3]。 研究人员首先在 TCGA 数据库中提取了口腔鳞状细胞癌（OCSCC）患者的生存数据并进行了分析，他们发现，患者肿瘤组织中的高神经密度与较差的总生存期和 TP53 突变有关。 然后，研究人员在口腔上皮细胞 TP53 未突变的对照组小鼠和突变的实验组小鼠中构建了 OCSCC 模型，结果表明，在 TP53 突变，缺乏 p53 蛋白的小鼠中，肿瘤中的神经密度明显更高。在异种移植模型中，结果也是如此。这说明，缺少 p53 蛋白可能与肿瘤发生发展过程中的神经形成有关。
用致癌物诱导后，口腔上皮细胞 TP53 未突变（蓝）和突变（红）的小鼠的神经密度随时间变化 那么 p53 是如何控制肿瘤中的神经形成的呢？通过共培养实验，研究人员发现，OCSCC 细胞会产生细胞外囊泡，细胞外囊泡是一种由双层膜结构的囊泡，可以携带细胞来源的多种蛋白质、脂类和遗传物质等。 OCSCC 细胞产生的细胞外囊泡就携带了 miRNA，不过，囊泡里携带哪种 miRNA 是由 p53 决定的。研究人员对比了 p53 正常的和缺少 p53 的 OCSCC 细胞系产生的细胞外囊泡的 miRNA 谱，发现有 17 个 miRNA 表达和 p53 有关，其中 miR-34a 和 miR-141 的表达在 p53 正常细胞来源的细胞外囊泡中明显更多。 从 OCSCC 小鼠的肿瘤中采集的细胞的结果也是同样的。 进一步实验发现，在这两个 miRNA 中，只有 miR-34a 对神经的发生有明显的作用，miR-34a 缺陷型细胞外囊泡组的神经丝数量是明显更多的。因此，miR-34a 对神经发生起到负调节作用，缺少 p53 的 OCSCC 细胞会产生细胞外囊泡，囊泡中的 miRNA 组合缺少 miR-34a，向神经传递了“快长”的信号，导致肿瘤中神经的快速生长。
无论人还是小鼠，神经都有很多种，肿瘤中的神经又是哪一种？它们之所以出现在肿瘤中，是意外？还是“有所图谋”呢？ 带着这些疑问，研究人员分析了肿瘤中神经元的转录组，发现，p53 正常的和缺乏的肿瘤中，神经元是不同的。通过 IPA 方法分析，后者神经元的生长和形态发生、突触形成和传递等方面，都有明显更高水平的基因表达。 患者切除的肿瘤组织中分离的神经纤维的分析结果表明，TP53 突变患者酪氨酸羟化酶阳性的肾上腺素能神经纤维密度更高。这说明，近端肾上腺素能神经元的募集可能与缺少 p53 的肿瘤发出的信号有关。 通常情况下，我们都会认为肿瘤中的神经是由周围的神经延伸而来的，但是研究人员在小鼠中发现，在肿瘤发生之前就切断肾上腺能神经，肿瘤仍然能够生长，这倒不是因为研究人员的研究方向错误，而是肿瘤产生的细胞外囊泡在“搞鬼”。 我们刚刚提到了，在 p53 正常的癌细胞的细胞外囊泡中，有高水平的 miR-34a，而 miR-34a 的功能就是阻止体细胞重编程，固定体细胞的命运，所以，miR-34a 的缺少增加了细胞身份转换的可能性[4]。
图片来源：pixabay.com 果不其然，随后的实验证明，缺少 p53 的癌细胞产生的细胞外囊泡将信号传递给了肿瘤附近的一种感觉神经，让它的神经元发生了重编程，分化成了肾上腺素能神经元。研究人员这次在肿瘤发生之前切断了这种感觉神经，miR-34a 找不到和它接头的神经元，肿瘤中的神经密度大大降低，肿瘤相比之下也小了不少。 最后，研究人员在小鼠中进行了再次验证，他们分别给两组小鼠使用卡维地洛（非选择性肾上腺素能受体阻滞剂，治疗原发性高血压和心力衰竭）和安慰剂进行治疗，再给它们接种 TP53 突变的 OCSCC 细胞，在心血管血流动力学水平相似的前提下，前者的癌细胞增殖率和肿瘤增长率都明显更低。 另外，对 MD 安德森癌症中心的 70 名 OCSCC 患者的分析结果也显示，考虑了年龄、分期、手术和治疗方法等因素后，肿瘤中的高肾上腺素能神经密度与较低的无复发生存期和总生存期有关。
肾上腺素能神经密度高（红）和低（蓝）患者的总生存期曲线 研究人员表示，手术切除的肿瘤中发现的神经末梢不容易被表征和追溯来源，因此我们很可能忽视了一个非常重要的潜在肿瘤标志物。但最近的研究以及这次的研究都表明，神经控制着我们自愿和非自愿的身体机能，也主动参与了癌症的发生发展。 |
