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癌细胞为啥会像细菌一样疯长?关键可能是这种奇怪的DNA!

2019-11-22 07:51| 发布者: | 查看: 25| 评论: 0

摘要:   学术经纬报道  今天,顶尖学术期刊《自然》在线发表了一项关于癌症的重要发现。斯坦福大学(Stanford University)与加州大学圣地亚哥分校(UCSD)的一支联合团队指出,一类奇怪的 DNA,可能是癌症难治的关键 ...

  学术经纬报道

  今天,顶尖学术期刊《自然》在线发表了一项关于癌症的重要发现。斯坦福大学(Stanford University)与加州大学圣地亚哥分校(UCSD)的一支联合团队指出,一类奇怪的 DNA,可能是癌症难治的关键。

  相信我们的读者朋友们都知道 DNA 的名字。作为遗传信息的载体,DNA 上编码了生命的蓝图。在一个典型的人类细胞里,都有 23 对由 DNA 和蛋白质组成的染色体,它们的平均大小虽然只有 6 微米,只能在显微镜下看到它们的模样。但如果把一个细胞里的 DNA 拉直,头尾相连,那么总长度就可以接近 2 米!而如果把人体内所有细胞里的 DNA 拼接在一起,总长度更是太阳系直径的两倍!

  而生命的精妙之处则在于,虽然 DNA 里有着如此浩瀚的遗传信息,每一条基因的表达,却都受到了精确的调控。在人类和其他真核生物里,通常情况下,DNA 都会紧紧缠绕在一种叫做“组蛋白八聚体”的结构上。等到需要使用某段 DNA 的遗传信息时,这些紧紧缠绕的 DNA 才会松开。从某种程度上讲,这有点类似我们古代的“竹简”。平时它都被折叠起来,只有在被阅读时才会被展开。

  但科学家们发现,癌细胞里的 DNA,看起来有些不一样。

  2014 年,发表在《科学》杂志上的一篇论文发现,癌细胞里存在一种叫做“染色体外 DNA”(extrachromosomal DNA,缩写是 ecDNA)的特殊 DNA。顾名思义,它并不像传统的 DNA 那样被压缩在染色体中。而且,这种 DNA 能让癌细胞发生快速变异,与癌症治疗的耐药性有关。2017 年,在《自然》杂志上,研究人员们又发现,带有致癌基因的 ecDNA,其出现的频率要比预期高出非常多!在健康的人类细胞里,几乎看不到它们的痕迹。而在将近一半的人类癌症里,都可以观察到 ecDNA。

  而在这项研究里,利用超结构成像技术、光学测绘、以及全基因组测序分析,科学家们对 ecDNA 有了进一步的认识。


使用扫描电子显微镜,我们在癌细胞里看到了染色体 DNA(蓝色箭头)和 ecDNA(橙色箭头)(图片来源:Image courtesy of Paul Mischel, UC San Diego)

  具体来看,科学家们指出,ecDNA 是一种特殊的环状结构,看起来有点像细菌里的质粒 DNA。而结构上的分析则表明,这类独立于染色体存在的环状 DNA,在表达上并不怎么受限,而是很容易就启动转录和表达的程序。不幸的是,在这些 DNA 上,往往都是一些致癌基因。因此,癌细胞能够熟练地使用 ecDNA,启动大量致癌基因,帮助它们快速生长,并对环境快速做出反应,产生耐药性。

  更可怕的是,当癌细胞发生分裂时,这些 ecDNA 并不像染色体那样,会被平均分配。相反,一个子细胞里,可能获得大量的 ecDNA,而它上头可能全是致癌的基因。这样的细胞也会更具危害。2017 年,顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》上的一项研究也证实,在非小细胞肺癌患者中,癌细胞的突变数量是多是少,并不会影响患者的预后。相反,基因拷贝数变化越多的患者,癌症就越难治,他们的预后也就越差。

  “这是一个颠覆性的发现。癌细胞 ecDNA 与普通 DNA 的形状不一样,这个发现有非常重要的潜在价值。它不但能帮助我们理解癌症的生物学,也会对临床带来影响,”本研究的通讯作者之一 Paul S. Mischel 教授说道:“通过表明 ecDNA 是一种环状结构,并且揭露它的表观遗传学结构,我们发现了非常重要的信息。它让我们更好地了解癌细胞里已遭破坏的基因组和表观遗传学组,为其 3D 结构带来了新的洞见。这在结构基础上让我们理解为何一些特定的癌细胞如此具有侵袭性。”

  总结来看,过去的科学家们往往专注于哪些基因与癌症相关。现在我们知道,这些基因的位置也同样重要。值得一提的是,就在 2 个月前,一家名为 Boundless Bio 的生物技术公司获得了 4600 万美元的融资,想要抑制癌细胞内 ecDNA 的产生和代谢,其共同创始人 Howard Y. Chang 教授也是这项《自然》研究的通讯作者之一。在融资的新闻稿中,他们信心满满地指出,靶向 ecDNA 的创新疗法将会是化疗、靶向疗法、免疫疗法后,癌症治疗的第四次革命。他们能否兑现诺言?让我们拭目以待。


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