来源：我是科学家 iScientist 德国耶拿，这是一座被称为“光学之城”的城市，是一个被显微镜影响的城市，是一座被一个企业和一所大学影响的城市。在这里，有一个你“见所未见”的故事，它的名字叫做“科学家创业”。 光学显微镜开创的现代生物学 第一台光学显微镜在 16 世纪晚期被发明出来。一个说法是荷兰的一位眼镜商人发现两个凸透镜放到一个镜筒中可以放大物体，之后人们开始主动利用这个功能。随后人们可以用放大功能来重新观察观察这个世界。 在那个时代，随便看看树叶小草也是个重量级的大发现，比如大名鼎鼎的罗伯特·胡克（Robert Hooke）就是在 1665 年用显微镜看红酒瓶的软木塞时候发现“软木塞上怎么都是一个一个像蜂房一样的小室，好吧，叫它“细胞（cell，来自拉丁语 cella，意思为小房间）”好了。
一艺术家对罗伯特·胡克的印象画。图片来源：wikipedia 生物学从此走出了简单的收集、整理和归类，而走向了微观的世界。 另外一个叫列文·胡克，是个荷兰人。列文·虎克最喜欢做的事情是……磨镜片，他磨出的镜片制造的显微镜，放大能力远远超过了当时世界上所有的显微镜。 罗伯特·胡克出版了一本书《显微术》，列文·胡克看了这本书，觉得“哇塞，真牛逼。”于是在自己磨出的显微镜下观察。罗伯特·胡克看到了软木塞上死掉的细胞，而列文·胡克观察了雨滴，然后是河水、井水、海水、辣椒水、姜水、丁香水、肉豆蔻水……他看到了无数小的，活的，微生物，“即使我说辣椒水表面取出的一小滴水中有十万小动物，也绝非夸大。”这一下，列文·胡克把人类带进了微生物学的世界。 显微镜就这样打开了人们的视野，现代生物学及微生物学皆因光学显微镜而诞生，光学显微镜也成为生命科学中必不可少的工具。
单筒和双筒显微镜，毋庸置疑的奢侈品和科研设备，如今的博物馆藏品！ 科学家创业的故事 19 世纪中期，当时的显微镜生产就像今天的智能机器一样高科技和时髦。卡尔·蔡司是一位受过训练的机械师，他在德国威玛起家开始生产显微镜。这是一个非常聪明的学徒，除了师从一位博士学习技艺之外，他还在耶拿大学去旁听各种课程。 1846 年，蔡司在耶拿开办了一个小小的工作坊。最早的作坊里，蔡司亲自设计、制作、改进不同的仪器。1861 年，凭借出色的设计，蔡司的显微镜在图根州工业展览会上获得金牌，这些显微镜被认为是当时最好的科学仪器。
当时，制作显微镜普遍采用的方法是“试错法”，就是通过更换镜片，然后改变镜片间距，直到达成可用的光学系统。这种方法低效而且结果很不确定。在制造显微镜的过程中，蔡司和很多工人都观察到，累加镜片可以增加放大倍数，但随着镜片的增长，放大细节的能力却不会增加了。 1866 年，蔡司选择了一位特别的员工来帮助他提升生产工艺，他邀请到了耶拿大学的物理学家恩斯特·阿贝（Ernst Abbe）来合作。他们精心研发了六年，直到 1872 年，蔡司终于推出一款光学性能超越所有同行产品的显微镜，科学家和医师们对蔡司显微镜推崇备至。 1875 年阿贝成为蔡司公司的股东。 虽然蔡司和阿贝成功地制造了出众的显微镜，但他们对当时生产显微镜的玻璃还不够满意。第三位大牛的加入解决了这个问题。一位来自德国维滕的化学家奥托·肖特 （Otto Schott）发明了一种玻璃工艺，可以生产一种具有全新光学特性的锂玻璃。 1879 年肖特送了一份这种玻璃的样品给阿贝，此举开启了另外一段佳话：这种玻璃能够完美的地表现阿贝对于光学系统的需求。 1884 蔡司、阿贝与肖特共同创立“玻璃技术实验室”，而后在此基础上创立了“耶拿玻璃厂”，耶拿玻璃厂开发了各种新型的光学玻璃。这些 “耶拿玻璃”，使得蔡司的显微镜如虎添翼，从而有更为强大的功能和更广泛的产品组合。
从此，三位大牛强强联手，科学创业的故事获得了卓著的成功。 这个故事的后续是这样的：蔡司先生在 1888 年底去世，他在遗嘱中将股权转移给儿子洛迪里克，洛迪里克将股权出售给了阿贝。1889 年，阿贝成立了一个基金会，将自己的股份和资产全部转在基金会名下，并将这个基金会命名为卡尔·蔡司基金会（阿贝有机会以自己的名字命名这个基金会啊！）。1891 年，耶拿玻璃厂也成为基金会的企业。至今，卡尔· 蔡司基金会仍然是蔡司公司和肖特公司的独家产权所有人。 这才真是科学家创业和伟大友谊的典范啊！ 阿贝将基金会的管理制度化，他明确规定：蔡司要永久专注于科研与创新，基金会的资金被用来建立大学，支持科学家和科研项目，而企业利润的大部分要被用于改进的产品和创造新产品。由此，蔡司能够将大量资源投入在基础性和前瞻性的研发与创新上，而不仅仅囿于短期的利益。 同时，蔡司的员工也可以享受专业的技术培训和完善的福利待遇——蔡司早在 1870 年代，就开始逐步建立完善的员工福利计划，比如每天工作 8 小时，为员工建立完备的健康保险和带薪假期，这些几乎都是现代公司史上的第一次。像因为大型企业而兴起的城市一样，这种企业文化的自豪感，通过员工的家庭而渗透到整个社区，从而影响了城市。 这才真是科学家创业回馈科学与社会的典范啊！
蔡司档案馆的馆长大人在展示蔡司先生当年的显微镜交易记录，那些订单客户，大都是当年最杰出的科学家。蔡司先生的账本，都是漂亮的花样手写体，简直优雅到不行！
蔡司第一代天象投影系统。今天在蔡司博物馆和耶拿城中，都可以看到这个设计感十足的天象仪，这个天象仪也成为耶拿城市形象的一部分。 一个厉害的公式 极少会有一个物理学公式，会在一个博物馆和一个城市中反复出现。然而在耶拿城里，这个公式就出现在好几个博物馆和耶拿大学中。
这个公式也被写到阿贝本人的墓碑上，在今天耶拿大学城里可以看到。耶拿大学也是一个传奇，这一溜走过来，莱布尼茨这样的大牛，名字赫赫在列，就更别说歌德、谢林、黑格尔、康德，马克思这些影响了世界的大哲们了。
耶拿大学城里写到阿贝墓碑上的物理公式。 这个公式到底是个啥？还得说回显微镜。 随着人们越看越小，人们不禁会问，到底能看多小？光学显微镜能看到的极限，到底在哪里？“能看多小”换成比较科学的说法就是“分辨率有多高”。分辨率，严格讲是光学分辨率，简单来说就是成像系统能看到的细节的能力，或者说是成像系统能区分的两点之间的最小距离。 解决这一问题，正是阿贝。 作为一个物理学家，阿贝在 1873 年发表了他最重要的公式。这个公式里，阿贝明确指出，可见光的理论分辨率和光的波长成反比，和光学器件的数值孔径成正比。这一公式也奠定了此后人类所有高性能光学显微镜的基础，也指出了传统光学显微镜的分辨率会有一个物理极限。 为什么会这样呢？回想下我们高中物理曾经学过的单缝衍射实验： 当一束光经过一条狭缝，在中间亮条纹的两侧会出现一系列明暗交替的条纹。这是因为光作为电磁波，它被狭缝限制时会发生衍射，从而偏离直线传播。
单缝衍射强度分布图。图片来源：wikipedia 如果光经过的不是一条狭缝，而是一个圆孔，那么圆孔就会在各个方向上限制光的传播，从而光在各个方向上发生衍射而形成圆孔的衍射图样，这就叫做“爱里斑”（Airy Disk）——中心有一个比较大的亮斑，外围有一些明暗交替的光环。
红色激光的圆孔衍射图样。图片来源：wikipedia 同样的道理，由于衍射的存在，成像系统无法把光线汇聚成无限小的点，而只会在像平面上形成有限大小的爱里斑。通过任何光学仪器成像的过程，都可以认为是把物平面上的无数微小的点转换成爱里斑，然后再把它们叠加起来呈现在像平面上。这样的结果是，任何成像系统所得到的像无法精确地描述物体的所有细节。 如何在平面上呈现更多精细的细节呢？ 假如物平面上有两个点，通过一个光学成像系统后产生两个爱里斑。当这两个点离得较远时，像平面上的爱里斑也会离得较远——此时我们可以轻松分辨出物平面上有两个点。如果把两个点逐渐移近，爱里斑也会随之接近。当它们接近到一个圆斑中心与另一个圆斑边缘重合的时候，我们达到能够分辨出有两个点的极限（这就叫“瑞利判据”）。如果这两个点更接近，像平面上的两个爱里斑就几乎重合在一起，成为一个圆斑，那物平面上的两个点就不可分辨了。 因此，爱里斑的直径就给出了理想光学系统的最高分辨率；在光学显微镜中，这个数值大概是光波波长的小一半，0.2 微米或 200 纳米。 不可突破，却可绕 很长时间以来，人们都认为光学显微技术无法突破阿贝公式的这个极限。直到法国物理学家德布罗依在 1924 年发现了著名的“物质波”。
法国物理学家德布罗依。 物质波是说，不仅微观粒子具有波粒二象性，物质皆有！这个思路很快就被人利用在显微镜的原理上——如果不用光波观察物体，而是换成极细小的物质波长，那么衍射极限就能降到原子尺寸的级别，这真是一个厉害的思路。 然而，在当时人们所熟知的微观粒子世界，可选的余地并不大：质子和氦核的质量都很大，虽然他们的物质波长都极短，但把它们加速到一个能用于成像的速度需要极大的能量，显然不合适；中子不电不磁，但到现在人们也还没有掌握有效的操控它的方法。这样一来，也就电子可选了。而且电子也的确是很合适，电子几乎没有质量，来源广泛，可以用电场加速，还可以用磁场控制，实在是物质波显微技术最佳光源。 1931 年，德国物理学家恩斯特·鲁斯卡研制出了第一台电子显微镜，一方面证明了物质波理论的正确性，另一方面，又一次重新开启了人类对于探索微观世界的大门！
德国物理学家恩斯特·鲁斯卡。 电子显微镜的分辨率能达到 0.2 纳米，不过事实上，电子显微镜也是遵循衍射规律的。不同的是电子波长比光波短 1000 倍，从而分辨率更高。然而，电子显微镜有一个很明显的缺点，它很难用于活的生物样品的观察。 显微镜对于分辨率的追求，这样就到尽头了吗？ 艾力克·贝齐格（Eric Betzig）、斯特凡·W·赫尔（Stefan W。 Hell）和W·E·莫纳（W。 E。 Moerner）三位大牛，成功的越过的阿贝公式的极限，对于发展超分辨率荧光显微镜做出的卓越贡献。 他们的突破性工作使光学显微技术进入了纳米尺度，从而使科学家们能够观察到活细胞中不同分子在纳米尺度上的运动。由此，三位大牛，获得了 2014 年诺贝尔化学奖！ 获奖并不是科学家做研究的主要目的，更重要的是，显微镜的发展，使得今天的科学家们能够从最微小的分子细节来研究活细胞，比如脑部神经细胞间的突触是如何形成的，比如帕金森症、阿尔兹海默症和亨丁顿舞蹈症相关的蛋白聚集过程，比如受精卵分裂形成胚胎时不同蛋白质的形成过程，这些都无疑将推动人类从分子水平理解生命科学中的现象与机理。 简直牛炸！ |
